採卵前のP4がコルチゾール化するのが怖いのはなぜ?《其の1》


 

 

   副題: P4は、「妊娠ホルモン」と呼ばれるけれど・・天使と悪魔を面を持つ。

 

今回の記事は「体外受精の経験者向け」です。

P4の代謝を移植ではなく、「採卵」にフォーカスし、着床できる採卵を目指した内容です。

      

                         for

 

       ☑ 採卵周期に入って、前回あった卵胞が小さくなって消えてしまった。なぜ?

   ☑   採卵の前の内診で、P4採血を取るのはなぜ? 卵質に関係があるのかしら?わからない。

   ☑   採卵の前のホルモン値は、問題ない!と思っていたのに採卵が出来なかった。なぜ?

     卵の成熟を邪魔しているのは何?

   ☑  受精もしっかり2PNの正常受精だったのに・・なぜ?分割が止まったの?

          ★   ★   ★

 

「あたらしい地図」、現在進行形を皆様が手にすることを心より願っています。

 

 


 

 

 〈記事の趣旨〉

 

姙娠ホルモンと呼ばれるP4。

 

「天使」のような面と「悪魔」のような面をもつP4は、

排卵され黄体化してから分泌されるホルモンではなく、

卵子を抱えた採卵前の卵胞から既に分泌されています。

 

卵子を成熟させるのにはP4のチカラがいる。 そしてそれをセーブするにはもう一つのセーブ・メカニズムがいる。

排卵を、卵胞の成長と卵子の成熟という片面でしてみていないと

 

    大切な炎症反応が排卵に必要なことを落としてしまいます。 

 

     P4が悪魔に天使にもなるのは何故でしょうか?!

 

 

 

 

排卵から着床までのメカニズム、BT5、高温期11日目、基礎体温、人工受精、ステップダウンAIH、体外受精、東京、埼玉、神奈川、千葉、FSHが高い、FSHが低い、E2が低い、早期閉経、閉経、ルトラール太る
排卵から着床までのメカニズム

 

     卵巣の中で、卵胞の成長スピードと卵子の成長スピードがリンクしていなければなりません。

 

     卵管采から排卵した卵の集合体が取り込まれて、卵管の先で正常受精が行われて

      適正な成長スピードの中で、胚(=受精卵)に必要な栄養素が卵の個性の合わせて供給されなければなりません。

 

     着床。   胚の成長スピードと子宮内膜の成長スピードが、シンクロ(=同期)をして着床の窓(=WOI)と合って

           妊娠ホルモン「P4」のチカラで子宮内膜の中に浸潤していくことがメカニズムです。

           E2とP4のハーモニーがそれを実現させます。

 

 

 

《なぜ?コルチゾールなのか? 》

 

 排卵には二つの顔があります。つい片側(左)でしか考えがちです。

 

   1)卵胞の成長と卵子の成長がシンクロすること。水色の部分

 

   そして

  

   2)必要な炎症反応があること紺色の部分

 

     卵子回り(正確には卵母細胞)には糖質コルチコイドよって、

     卵子を過度の炎症から守るシステムがあります。

 

     そして、一線を越えて強い炎症を起こしてはいけないというのが

     排卵前のコルチゾール濃度の「オーバーレブ」です。

     カラダの中にそれを下げるシステムが必要になります。

     

                           

                            炎症が悪いのにではなく、適度な炎症内に抑えておき、

                             移植の時も、戻す卵の回りの適度な炎症は必要になります。

                              ※ 子宮内膜も過度の炎症は悪いのですが、適度の炎症がないと

                                着床に必要な白血球の侵入は起こらないです。

 

     


コルチゾールのGOODな行い・BADな行いとは?

コルチゾールは副腎皮質から分泌される主要な糖質ステロイドで、糖代謝をはじめ、蛋白質や脂質代謝にも関与する

カラダにとって必須のホルモンです。

副腎皮質からのコルチゾール分泌は、視床下部-下垂体-副腎皮質系のnegative feedback機構により調節されている。

 難しいですよね? そして、自分には全く関係のない話だと思いますよね?

FSHが高くなったらドキドキして原因を調べる人は多いです。

 

排卵には二つの顔があるという半分の顔をしか見ていないからです。 

FSHが高くなった場合は、ある程度はクリニックでコントロールは出来るのは事実です。

でも、体外をする人が求めていることは、採卵出来るということよりも良い卵を取ることです。

そうすると、排卵のもう半分の顔も、自分の顔として直視をしなくていけないです。

 

【E2の負のフィードバック】

    卵巣が疲れてD3のFSH数値があがった時に、そのFSHを落としてゆくのがネガティブ・フィードバックです。

    E2↑ → FSH↓ の逆の動きをするのが「ネガティブ・フィードバック」です。

    高齢の患者さんだと、この動きが働かなくて FSHがグングン上がってゆくのです。でも回路が戻ったら元に戻ります。

 

    これは、E2のFSHに対するネガティブ・フィードバックです。

 

【コルチゾールによるフ負のフィードバック】 それは卵胞の成長と関与する。

 

    これと同じようメカニズムがコルチゾールによる負のフィードバックを通して行われます。

 

    卵胞の中の卵子を過度の炎症をキープしながら、

    良い排卵をさせる、卵子を守る為に(正確には卵子の回りの卵母細胞を守る為に)に・・

 

    卵胞内のコルチゾール濃度が上昇した時に、それを下げる為に、負のFeedbackをかけてゆく。

 

 

  負のFeedbackとは、

 

  ある数値がレッド・ゾーンに入った時に

 

  アクセルを緩める抑制作用が働くこと。

 

  

  レブ・リミッターを切って回さないような仕組みです。

 

 

   必要な炎症・・それだけが良い排卵の為に欲しいと思っているコルチゾール。

 

   炎症系のサイトカインや、プロスタグランディン(=PG)の産生を抑制することで

 

   抗炎症作用を作り出しているメカニズムは以下になります。  

 

   

 

 

 

    コルチゾールは、腎臓の上にチョコンとついた副腎皮質から分泌されますが

    コルチゾールは、「生命維持に必須のホルモン」であり、多様な生理作用があります。

    糖代謝・脂質代謝・アミノ酸代謝などです。

 

 

    このページは「採卵」でいかに良い卵を摂るか?にテーマを絞っているので

    コルチゾールによる負のフィードバック(negative feedback機構)がいかに自然にバランスよく保たれているようにカラダは

    作られているか?を説明しています。

 

    下のイラストでメカニズムを解説します。    

 

   上流の視床下部から、CRTのホルモンが分泌されると下流の下垂体からACTH(=副腎皮質刺激ホルモン)の蛇口が開かれて

   その結果、副腎からコルチゾールが分泌されます。 ストレスを感じるとこのようにコルチゾールが出てカラダは

   太古の狩猟民族の頃のような臨戦態勢になるのですが、蛇口からそんな「戦のホルモン」ばかり出ると疲れてしまうので

   ネガティブ・フィードバックが聞いて、上流そして中流にある蛇口を締めてコルチゾールの分泌抑制が働いています。

 

   

【BADなケース】  上記の負のフィードバックが働かないと・・卵胞の中にはE2だけなくP4もそしてそれが変化した

          コルチゾールが溜まっていきます。

 

          年齢が高くなると・・このメカニズムが上手く働かなくなり男性ホルモン過多になります。

          男性ホルモンというとテストステロンだけなく、このような変化もあります。

          

          このフィードバックが効かない状態を改善する方法もあります。

 

          以下の絵をご覧になってください。

 

 

  着床期にではなく、卵胞期

 

  つまり採卵の時に 外因性のステロイドを使って

  意図的にコルチゾールによる負のフィードバック環境を

  作り出して、いい卵を育てる方法もあります。

 

  このように

  採卵にマイナスになる「コルチゾール」の分泌を抑える

  ことはとても重要です

 

  自分のホルモンでしっかりとフィードバックが効く

  カラダを作るの大事なのか?理解してもらえれば幸いです。

  


採卵前の”不都合な”卵胞のイラスト

 

 採卵前にLHサージが徐々に始まり、早期黄体化の卵子を想定しています。

 卵子はまだ、卵胞内にKEEPしている状態で、P4が上昇しており、

  P4から派生するコルチゾールも生まれて卵胞液を満たしている状態のイラストです。

図1:採卵前の卵胞のイラスト
                                                  図1:採卵前の卵胞のイラスト         

卵胞を育てるのがFSHのホルモンであると「E2代謝系」の記事で説明しました。

FSHホルモンは、顆粒膜細胞(のFSH受容体)でE2を作ります。

そして、卵胞の中に卵胞液が水のように溜まってくるのですが、この卵胞の中にはE2・P4・コチゾール溜まってきます。

 

皆様の中では、採卵に向けての内診において、

「卵胞の大きさとE2のバランスが合わない!おかしいな?」と言われた人も少なくないと思います。

 その場合は色々な原因がありますが、P4とコチゾールバランスが崩れている場合もあります。

 このバランスが今回の記事である「P4代謝系」です。

 

代謝という言葉は、AがBに変わる代謝という意味です。

つまり、 P4がある酵素によってコルチゾールに変わるということです。 

この変換はP4チェックだけではみえないです。

Dr.たちは、経験値に基づいて判断しています。卵胞の大きさやホルモン値をみながら判断しています。

エコーが今の2Dではなくて、3Dエコーがもっと導入されるといいですね。(判断がより正確になりますから)

 

★次に、「P4代謝系」の図を イラストで見てみましょう。 コルチゾールの登場です。

 

 


P4(黄体ホルモン)の働き

   P4(黄体ホルモン)は、卵巣の黄体細胞から分泌されますが、LH(黄体刺激ホルモン)と密接な関係があります。

  卵胞が黄体化して、黄体はLHの作用により基本的には排卵後に卵胞の顆粒膜細胞が黄体化・顆粒膜細胞になりそこからP4は分泌

  されます。副腎脂質からの分泌もあります。 (妊娠中は胎盤から分泌)

 

  E2は、P4と対象的な動きをします。

   分泌組織・ 排卵・子宮収縮の3項目にわけて「表」でみてみましょう。

 

ホルモン名 分泌する場所 排卵 子宮収縮
E2 卵胞(卵胞の顆粒膜細胞) (+)排卵の促進 (+)子宮収縮の促進
P4

黄体(卵胞の黄体化した顆粒膜細胞)

(ー)排卵の抑制 (ー)子宮収縮の抑制

 

 

 左イラストをご覧下さい。 

アンテナつまりホルモン受容体の反応が良いとE2はあがり

卵胞が育つメカニズムを説明します。

 

下垂体から、この卵胞がある卵巣に向けて

FSHホルモンと LHホルモンがボールのように降ってきます。

 

 

そのボール(=ホルモン)を受容体であるアンテナが受け止めて

卵胞を発育させて、卵胞腔にE2を分泌してゆきます。

 

問題は、高齢の方や卵質が悪い方の場合

排卵をしていないのに、左イラストのYELLOWの部分である

「顆粒膜細胞」が「黄体化・顆粒膜細胞」に早く変化して

しまい。そこから黄体ホルモンを通常よりも多く分泌して

しまうことがあげらえます。

 

排卵をしていないので「採卵」の話になってきます。

黄体化が通常より早くなった状態での採卵は何を意味するのか?

 

  

 

 

 ホルモンの動きで詳細を知りたい方は、こちら(卵巣機能)で詳しく説明しています。

 ここでは、P4だけにポイントを絞って話します。上の表の赤字の部分になります。

  

 

【P4の排卵の抑制について】

 

  LHとFSHの分泌を抑制することで、排卵をしないように「排卵抑制」に働くのがP4です。

  莢膜細胞でテストステロンが産生されて、それがアロマターゼという酵素によってE2に変換されますが、

  このテストステロン(男性ホルモン)も P4と同様にFSH↓、LH↓と分泌を抑制して排卵の抑制を助けます。

  

【P4の子宮収縮の抑制について】

 

  これは着床期の子宮内膜の話です。

  E2は、子宮内膜を増殖し肥厚させます。それだけは着床期の子宮内膜を維持することができないのでP4と共同作業をします。

  P4は、E2が肥厚させた子宮内膜を維持してゆくことで協力する訳です。

 

  着床には着床期の子宮内膜が、受精卵を受け入れやすくする為に「前脱落膜化」していなければなりません。

  そのトリガーの役目を担うのは「P4」であり、P4が前脱落膜化を完成化させます。

  子宮が子宮収縮をしてしまうと、受精卵が子宮内膜に着床・浸潤してゆきにくくなります。

 

    P4とE2の綱引きが始まります。

  子宮収縮を促進(+)するE2に対して P4がその子宮収縮を抑制(-)する訳です。

  着床するタイミングの合わせて、アクセルとブレーキという相反する動きが子宮内膜上でバランスをとってゆく訳です。

 

 

  着床に関しては別のページにゆずり

  ここでは、P4の産生を脂質代謝(P4代謝系)をみてゆきましょう。

  


  【図の説明】

       排卵の前後のP4の動きを示しています。

       採卵前のP4の上昇カーブを注目。【イエローの枠】です。

       

       CYP11B1という酵素のよって、P4がコルチゾールに変換されてきます。

 

       下図は、day15あたりに「採卵」をするケースですが・・基礎体温・卵胞の大きさ・ホルモンカーブを描かれてます。

       排卵前では、卵胞はまだ卵子を排卵をしていないので、黄体にはなっていないです。

        その為、黄体からのP4の分泌はないのですが、卵胞が成熟していないうち(当然排卵もしていないうちに)に

       卵胞液にP4を分泌させるのを「早期黄体化」または「アーリーP」と呼びます。

       移植の時(子宮内膜の早期崩れを誘導)はもちろんですが、採卵の時にも卵子に良い影響はないです。

       

 

 

採卵前の卵胞が大きくなってくると採卵前の数日からP4が上昇してくるのがわかると思います。

これは、卵胞液の中に、P4とE2が溜まってくる状態です(メインはE2)。

 

《採卵できる卵胞》

        卵胞の大きさが大きくなるにつれて、P4値が程よく上昇してくる

               LHがサージしてくるので連動してP4も上昇する。だだし2.5近辺を超えてくるのは良くないです。は

               上記の表の「排卵期のP4は、2.36以下になっています。これはLHサージ下の数字です。

 

        〈補足〉高温期においても採卵は出来ますが、

            卵胞が成熟レベルまで育っていることと、LHが上がっていないことの2つが条件になります。

            

                 

 

《採卵できない卵胞・・消えてゆく卵胞》

        卵胞の成長と伴って、P4も上昇もない 

       (E2は落ちてきたりして細胞は死を迎えます。これを”アポトーシス”と呼びます。)

 

 

     ★ 体外受精をしていると・・卵胞が何故?消えてゆくのか?不思議に思う人も多いと思いますが・・   

        理由をこちらで詳細説明してます。

            ↑ 「細胞死を司るミトコンドリア」

           

 

 


                    採卵後の・・成熟卵(顆粒膜細胞がキラキラしています)

 

早期黄体化(アーリーP)は、早期のLH上昇における男性ホルモン(アンドロゲン)作用が原因です。

下記イラストは、day3 とday8の卵胞の比較図です。

 

P4代謝が水面下で行われています。莢膜細胞でLHの刺激を受けてアンドロゲンが増えてゆくのですが

これが上手く、顆粒膜細胞でE2に変換できないと当然E2は想定よりも上がらずに、男性ホルモン優位になり

P4代謝によって プログネノロン⇒P4のルートを優先させます。 その為に莢膜細胞が厚くなり

卵子の成熟に必要ところまで、LH受容体のアンテナが立たなくなります。

 

卵子と卵丘細胞の複合体(COC)にLH受容体のアンテナが発現しなくなります。

 

 

 

これは、卵胞の中で男性ホルモン(T:テストステロン)が

CYP19A1(=アロマターゼ)によって

女性ホルモン(E2:エストラジオール)変換される図です。  

顆粒膜細胞(=GC, Granulosa cell)からFSHやAMHホルモンの分泌されます。

 

水色の部分が卵胞の中の卵胞液になります。

 

《採卵できる卵胞》

 卵胞が大きくなってゆく過程において卵胞の顆粒膜細胞は、P4合成分泌をしてゆき、

 卵胞液の中にE2とP4がバランスよく貯まっていきます。 (∵ストレスホルモンであるコルチゾールがあまり貯まらない)

 

一方

 

《採卵できない卵胞》

 ①卵胞内にE2が思うようにたまらずP4経由のコルチゾールが増える

 

 採卵できない卵胞や、採卵前に来てゆく(死んでゆく)卵胞は、卵胞液の中に、コチゾールがより多く溜まっていきます。

 LH受容体の発現が早いために、P4がコルチゾールに変化してしまうタイミングが前倒しになり、

 アポトーシス(=細胞死)になってゆくのです。

 

         P4からコチゾールへの変換が進んでしまい。

         酵素がうまくブロックできないままに、P4をコチゾールに多く変換してしまう。

 

         この結果、卵胞は死んでなくなっていったり(アポトーシス)消えてゆく。

 

 ②卵胞の中の成長ホルモンは、卵を育てE2上昇に転じる良きパートナー このパートナー・シップが壊れている。

 

        卵胞内には、E2・P4・コルチゾールといった性ステロイドホルモンだけではなく

        IGFーGB(インスリン様成長因子・結合タンパク)も分泌されています。

        E2を育てるのは、FSHというホルモンだけでなく、IGF-1というインスリン様成長因子)つまり成長ホルモンの

        仲間の協力が絶対に必要です。

        IGFーGBは、このFSHのパートナーであるIGF-1の作用を抑制したり促進したりする大切な働きをします。

       

        このキーマンが、うまく働かないと、FSHも足をひっぱられてうまくE2があがらないので

        成長中の卵胞の消えてゆくのです(閉鎖卵胞)

 

        刺激周期で、排卵誘発中のFSHとLHのバランスは凄く大事ですが・・薬の投与によってFSHは上がっていっても

        卵が育ちきれないのは、このIGFーBGが上手に働かないからです。

 

         


P4の機能的黄体化

 

 

   採卵前の卵は、卵子を抱えたまま次のイラストのようにP4上昇により顆粒膜細胞においてLH受容体が発現して

   LHのサージで、顆粒膜細胞が機能だけ「黄体化」するという「黄体化顆粒膜細胞」に変化します。

         

 

          

 

黄体ホルモン、P4は、妊娠成立と関わる排卵、受精、着床・・その後の妊娠の維持から分娩まで全ての過程でとても重要な役目を

背負っています。つわりもP4の影響だし、受精時の子宮内膜の「脱落膜化」のトリガーになるのもP4。

P4(黄体ホルモン)の引き金になるLHの異常は、高齢になっていると卵巣を線維化させて、採卵を難しくさせてゆく。

 

 

 

            ★     ★     ★     ★

 

ここから先は、移植時のP4の働きにフォーカスしてみましょう。

そこには黄体の形成におけるメカニズムを知ることが、良い卵子に出会う基本になります。移植も含めてです。

 

黄体というと・・卵子を排卵した卵胞が、黄体に変わり白体に変わってゆきまた生理を迎えると理解するのは正しいのですが

そうすると排卵しない限り、黄体化はされないということなり、少し話をもっと深く掘り下げないといけません。

 

◆ 機能的黄体化の3つのドラマ

 

上記の黄体の形成における前準備がありそれがそれが「機能的黄体化」です。

  1) 卵ー卵丘細胞複合体(=COC)の膨化

 

  2) 卵胞の破裂

 

       卵子を放出するのもP4の働きです。

       プロゲステロンはプロゲステロン受容体(レセプター)を介して作用します。これを介して遺伝子転写を活性化させて

       様々なタンパク質分解酵素を呼び込み 卵胞を破裂させます。

 

        排卵には炎症系という必要なシステムがあります。

       排卵は、LHサージと炎症系のプロスタグランディン(=PG)が必要です。

       そして、PGを炎症しすぎからセーブするメカニズムも必要になります。

      

       ★ 詳しくはこちらをご覧下さい。

              ↑ 「排卵には二つの顔がある。炎症系」

       

 

  3) プロゲステロン産生

 

      LHサージを受けて・・転写因子を介して、黄体化顆粒膜細胞でプロゲステロンを産生はじめます。

      この時! 卵胞は卵子を抱えているので排卵はしておらず、卵胞も「黄体」になっていない点に着目して下さい。

 

 

      大切なのは

      LHサージから実際に卵胞破裂にいたるまでの期間です。

      採卵をした皆様ならば、採卵前のトリガーの種類とタイミングがここに出ます。 タイミングと時間。

 

      この時期は、細胞携帯や組織の構築はまだ「黄体化」していないのですが

      機能的には、すでにエストロゲン(E2)の産生からプロゲステロン(P4)にシフトしているので

      「機能的には・・」という意味で、3のステップを「機能的黄体化」といいます。まだ卵子は抱いたままです

 

 


早期黄体化と着床の窓のズレ

 

  上記の排卵前の機能的黄体化は3つ働きがありますが

      1)卵ー卵丘細胞複合体(=COC)の膨化   ⇒ 卵質へのリンク

      3)プロゲステロン産生           ⇒ 着床の窓のズレ

 

    という2つの視点から、早期黄体化を考えるページは、こちらになります。

                              ↑ 「早期黄体化の2つの視点」 

 

     少しだけ、絵で説明すると以下のようになります。

 

 

  関連ブログ記事

 

   「DHEAサプリ・セービング周期」

          ↑ CLICK

 

    ホルモン値を見ながら、男性ホルモンをセーブしなければならない時は、

    セーブする時はしてゆくことは大事です。

 

 

★ 採卵と移植をさんざんした患者さまには知っておいてもらいたい記事になります。

 

    あまり周期を考えなくDHEAサプリメントを摂っている方も多い多いと思いますが

    早期黄体化(=アーリーP)は、DHEAの交叉反応を促進することでも上昇しますので・・

    しっかりと自分のホルモン値に合わせた医療サプリメントのマネージメントは必須になります。

 

    

 

   

   当相談室は、一般の生殖医療と民間医療のライフ・マネージメントもしています。

 

       ※ 特定の民間医療の施設や、特定のクリニックをクライアントさまを紹介することは一切ないです。(中立性の為)

         特定の公式サプリメントの販売等もございません。

 

 


OHSS(卵巣過剰刺激症候群)とPG(プロスタグラディン)

重篤なOHSSまでのステップ
重篤なOHSSまでのステップ

   

  炎症作用のあるPG(プロスタグランディン)が過剰に産生されて、

  その作用で血清成分が卵胞の中に漏れ出し多数の卵胞の中の中に、その血清成分がたまり卵巣を大きくします。

 

   同時に黄体血流を促す血管新生・血流増加。OHSSの原因はVEGF(血管内皮増殖因子が大きく影響しています。

 

  血流は VEGF(=血管内皮増殖因子)によって血管毛細血管の拡張や、血液の通過亢進をしている最中。

 

 

  採卵で卵巣が少し腫れて大きくなるのは、このVEGFの為ですが、血流があがらないと卵胞は大きくならないです。

  悩ましいのは、OHSSを引き起こす原因になるのも、このVEGFです。

 

  イラストでは、重篤のケースで・・腹水がたまり、胸水まで上昇している状態です。

  これは高刺激が悪いとかいう話ではなくて・絶対に低刺激が安全とかいう話でもなく

  刺激には本人によって体質がある為に、体質にあったやり方が大切という話です。 【薬剤の感受性の問題】

 

 

     ※ VEGF =血管新生(すでにある血管から分枝伸長して血管を新しく形成すること)に関与する一群の糖タンパク。

            vascular endothelial growth factor = VEGF

 

 

 

  

 

 

 

  リスクは卵巣腫れるのが大きいことから始まり、

  腹水&胸水・・ そして血尿  そして「血液濃縮」を経て一番重篤な「血栓症」になるOHSSのリスクがあります。

  

 

  イラストは、一例でhMG/ hCG法の排卵誘発で紹介しましたが、感受性が高い方は、クロミッドでさえも反応します。

  トリガー(排卵促進)には、シングルトリガー(スプレキュア等の点鼻薬 /  hCG等の筋注)があり

           また・・ダブル・トリガー(上記のWの併用)がありますが、主治医の先生と体質を話すことが大事です。

 

  またリスクを必要以上に心配しすぎて、一番大切な治療時間のロスを生んでしまう人も中にはいらっしゃるので・・

  しっかりと主治医と話すことが大事になります

 

  

  


高齢の女性が妊娠が難しくなる理由

閉経の前に  FSHが高い FSHが低い、 AMHが低い、 閉経 、早期閉経、POI、 
    ↑ リンクあり

 

 

        詳しくは、HPのこちらのページをご覧ください。

                  ↑ 「閉経とFSH上昇」        

 

         閉経になる前に、卵子がとれなくなる前に、 

 

     皆様が信頼している主治医の先生の元で、妊娠されて「家族が一人増える」ことを心から願っております。